Az Amerikából hazaküldött beszámolók és múzeumi anyagok alapján Xántus János munkásságát egyre nagyobb elismerés övezte. Publikációi, állat- és növénytani gyűjtőmunkájának elismeréséül a Magyar Tudományos Akadémia 1859. decemberében levelező tagjai sorába választotta.

A politikai helyzet enyhülése lehetővé tette, hogy 1861 novemberében hazajöjjön. 1861. november 18-án érkezett vissza Győrbe, családjához. Nemzeti hősnek kijáró tisztelet és ünneplés vette körül országszerte. A Győri Közlöny szerkesztője Barabás Miklóst bízta meg egy portré elkészítésével, mely amerikai tengerésztiszti egyenruhában ábrázolja Xántus Jánost. Akadémiai székfoglaló előadását 1862. január 27-én Adatok a tenger természettani földiratához címmel tartotta, amelyben a tenger természetrajzát ismertette. 1862 nyarán visszautazott Amerikába.

Ó-Tátrafüred, Marosvásárhely, 1864

1864 júliusában ismét hazajött, most már végérvényesen. Megromlott egészsége miatt Ó-Tátrafüredre utazott gyógykezelésre. Ott tartózkodása idején egy forrást is elneveztek róla Xántus-forrásnak. Erdélyi körutat tett, mely alatt meglátogatta Csíktaplócán rokonait és szeptember 2-án részt vett a Magyar Orvosok és Természetvizsgálók Marosvásárhelyen tartott X. nagygyűlésén, ahol indítványozta egy természetrajzi könyvtár felállítását. Indítványát elfogadták és így az ő kezdeményezésére létrejött a Természettudományi Múzeum Állattárának Könyvtára, amelyet 12 évig vezetett.

A Pesti Állatkert élén

Az állatkert ügyét a Természettudományi Társulat már az 1862-es közgyűlésén tárgyalta. Itt alakult meg az alapítást előkészítő bizottság, amelynek vezetőjéül Xántus Jánost választották. Xántus ekkor még Mexikóban tartózkodott, mint az Egyesült Államok konzulja. Itthonról Rómer Flóris értesítette, hogy megválasztották a pesti állatkertet szervező bizottság elnökének. 1864-ben, végleges visszatérése után Xántus itthonról is sürgette az állatkert létesítésének ügyét. Az állatkert tervét Xántus készítette el, melyet a bizottság elfogadott és a költségek előteremtésére részvényeket bocsátottak ki. 1865. március 5-én kijelölték az állatkert helyét a Városliget északnyugati oldalán, a vasút mellett.

Az igazgatói állás betöltésére 1865-ben pályázatot hirdettek. Erre a feladatra Xántus Jánost tartották a legalkalmasabbnak. Ő azonban az 1848-as szabadságharcban huszár főhadnagy volt, így meg sem próbált részt venni a pályázaton. Xántuson kívül más nem jöhetett szóba a magyarok közül. Nem is jelentkezett más a pályázatra, csak néhány külhoni szakember. Végül dr. Leopold Fitzingert, a Bécsben dolgozó müncheni állatbúvárt nevezték ki igazgatónak. A közvélemény azonban nem szívesen látta az Állatkert élén. Fitzinger még az állatkert megnyitása előtt lemondott, s így Xántus lett az igazgató.

1866. augusztus 9-én Xántus ünnepélyes keretek között megnyitotta Magyarország első állatkertjét. A látogatók ekkor mintegy ötszáz különféle állatot szemlélhettek meg, a kert tizenegy nagyobb és számos kisebb állatházában, illetve a parkban kialakított elkerített területeken. A nyitásra Ferenc József királyi ajándékként küldetett a schönbrunni állatkertből 34 különböző állatfajt. Erzsébet királyné is megkülönböztetett figyelemmel kísérte az állatkert létrejöttét és egy zsiráfot adományozott.
Néhány érdekes állat, amelyet Xántus Amerikában szerzett, sajnos nem érkezett meg Pestre. Ezeket az állatokat ugyanis hajóval hozták át Európába, majd a Hamburgi Városi Állatkertbe kerültek. A tervek szerint csak néhány hónapig időztek volna a német kikötőváros állatkertjében, de a porosz-osztrák háború miatt végleg ott is maradtak.

Szederjei Ákos, az állatkert főigazgatója, az 1960-as években felkérte Pátzay Pál szobrászművészt, Xántus János bronz mellszobrának elkészítésére. E szoborral kívántak méltóképpen emlékezni Xántus Jánosra, az állatkert első tudós igazgatójára, halálának 75. évfordulóján. A szobor az Állatkert főbejáratától nem messze lévő parkrészen látható, az állatkert létrejöttéről szóló emléktáblával együtt.

Végleg Magyarországon

1870 végén kelet-ázsiai útjáról gazdag gyűjteménnyel tért vissza Magyarországra, amely nagy jelentőségre tett szert. 1871 tavaszán nyílt meg a Nemzeti Múzeum természeti tárának egyik termében, 12 hatalmas üveges szekrényben elhelyezve a Xántus János által hazahozott teljes kelet-ázsiai néprajzi gyűjtemény. A kiállítás lendületet adott a magyarországi néprajztudománynak és ezzel az anyaggal a mai Néprajzi Múzeum alapját rakta le. 1872-től a Magyar Nemzeti Múzeum Néprajzi Osztályának őre lett. Önálló néprajzi múzeum megalakításán munkálkodott, mely élete alkonyán valósult meg.

1873-ban rendezték meg a Bécsi Világkiállítást, amelyen számos ország mellett Magyarország is részt vett. Olyan döntés született, hogy hazánk egyebek mellett néprajzi anyaggal is szerepeljen. Rómer Flórist és Xántus Jánost bízták meg a kiállításra küldendő háziipari tárgyak gyűjtésével. Régi barátjával és szakmai segítőtársával Rómer Flórissal az egész ország területét bejárva, mintegy 2500 népművészeti és kézműipari tárgyat gyűjtöttek össze, amely egyben az első magyar néprajzi gyűjtemény is volt.

1872-ben a Nemzeti Múzeum Néprajzi Osztályának őrévé (1893-ban igazgatójává) nevezték ki és még 20 éven át tevékenyen munkálkodott a tudományos intézetekben, amelyeknek tagja volt. Elnöke volt a Néprajzi Társaságnak, alelnöke a Földrajzi Társaságnak, és számos más hazai és külföldi tudományos testületnek. Az állatkert mindvégig kedvence maradt, a Földrajzi Társaságban és az Akadémián pedig gyakran tartott fölolvasást.

1894 tavaszán súlyos tüdőgyulladáson esett át. Családtagjai az Adriai-tenger partjára vitték üdülni, ahonnan elborult elmével tért haza, és az év december 13-án meghalt. Tisztelőinek sokasága kísérte utolsó útjára a Kerepesi temetőben.